Mendelian randomization - Critical appraisal checklist

MR 연구를 진행할 때 가장 중요한 Checklist들을 한눈에 보기 쉽게 나열하였다.

 

Meng Z, Ma Y, Li W, Deng X.   2023 .  Association between periodontitis and COVID-19 infection: a two-sample Mendelian randomization study .  PeerJ 11 : e14595

1.

Core MR assumption (relevance assumption, independence assumption, exclusion restriction)을 만족하는가?

horizontal pleiotropy에 대해서는 authors가 alternative MR approach, such as MR Egger, median, and mode estimators or use of "negative control" populations를 이용하여 조사하였는가?

 

참고) 

Mendelian Randomization (2) - How to solve genetic pleiotropy? (tistory.com)

Mendelian Randomization (2) - How to solve genetic pleiotropy?

 

Methods에 대해서..

2.

Two sample studies라면 이 두 개의 sample이 independent한지, independent 한 varainats에 분석이 한정되었는지 (that is, pruned of SNPs in linkage disequilibrium), 그렇지 않다면 variants 간의 correlation을 허용하는 분석을 사용했는지 (아마 LD score regression, Bayesian methods, Multi-variant models 등)

 

3.

- Data를 나타날 때 result를 genetic association으로 제시했는지, 혹은 instrumental variable estimate로 제시했는지 아니면 둘 다? 

**Genetic association의 경우 특정 SNP의 질병에 대한 p value, odd ratio, or beta coefficient로 나타난다

instrumental variable estimate 즉 IV estimate의 경우, 결과는 causal effect size(위험요소가 1단위 증가할 때 결과에 미치는 영향)로 표현된다. 내가 읽었던 논문의 경우 이 두가지 모두 제시하는 것 같다.

- MR Egger, weighted median, and mode analyses or negative control population을 사용하여 sensitivity analyses를 진행했는가?

- Pleiotropy를 배제하기 위해 SNP들을 직접 선정했는가? 그렇다면 approach가 합리적이었는지? (이 단계가 연구자의 주관도 들어가고 해서 중요한 것 같다)

 

4. 

- MR Estimate가 observational estimate와 causal effefct에 대해 consistent하거나 그렇지 않다면, 그 이유가 무엇일지? (weak instrument bias or horizontal pleiotropy? 특히 two samples을 사용할 때 sample 간 차이가 커서?)

- MR은 일생에 걸친 risk factor의 effect estimate를 제시하기 때문에 numerical effect estimate는 clinically meaningful하지 않아 intervention을 해도 어떤 specific age에서 얼마나 하느냐가 문제일 것이다.

 

 

 

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observational study와 MR study의 summary estimates는 heterogeneity 검정을 통해 비교될 수 있는데, Cochrane's Q test 와 tests for differences in estimates(such as z-test or t-test) 가 이에 속한다.

 

MR연구로 추정한 risk factor의 영향은 평생 가는 것이기 때문에 만약 risk factor가 life의 particular time에 영향이 있다거나 한다면 (e.g. relation between vit D. and multiple sclerosis, where data from MR studies indicate a protective effect which is only limited to childhood and adolescence and not later adult life..) 그 정확한 인과관계를 구하는데 한계가 있을 것이다.

 

따라서 그렇게 직접적인 인과관계를 구하기보다는, genetic variant와 outcome 간의 association에 집중하기도 한다.