Mendelian randomization - strict study design

- Relevance assumption의 검정

MR의 power는 sample size와 proposed instrument 와 risk factor사이 association의 strength에 의해 결정된다. weak instrument의 여부는 F-statistic을 통해 그 값이 10을 넘는지 여부로 검증될 수 있다. 

 

- Independence assumption 및 exclusion restriction의 검정

유용한 방법 중 하나는 "negative control" population을 사용하는 것이다. negative control group은 원하는 outcome이 나오지 않기를 바라는 group인데, 예를 들어 alcohol consumption과 BP 사이 관계를 보려고 할 때 아이들의 경우는 포함이 되어서는 안될 것이다. 만약 아이들에서도 ALDH2 genetic variant와 BP 사이 관계가 밝혀진다면 현재 연구하는 경로 외 다른 경로로 (Unmeasured confounder or horizontal pleiotropy) outcome에 영향을 끼칠 수 있음을 의미한다. 

 

- 특정 유전 변이가 특정 위험요소를 통해 outcome에 영향을 미치는지 확인하고 싶을 수 있다.

이러한 일환으로 risk factor if interest를 조정하거나 그룹을 나눠서 분석하기도 하는데, 이렇게 하면 몇가지 문제점들이 초래된다. 

첫번째로, risk factor of interest가 우리가 평생 겪는 변화들을 완벽하게 반영하지 않기 때문에, 조정하고 나서의 risk factor(=residual association) 여전히 질병과 관련이 있을 수 있다. 두번째로, 이러한 위험요소를 기준으로 데이터를 조정하거나 나누면 collider bias가 생길 수 있다. 

 

From CDC

 

 

- Collider bias 

risk factor of interest를 조정할 때 나오는 문제점이다. 특정 변수가 두 다른 변수에 동시에 영향을 미칠 때, 그 변수를 기준으로 데이터를 조정하면 원래 없던 상관관계가 생기거나 실제 상관관계가 왜곡될 수 있다는 현상이다. 

Ex) statin -> lower LDL -> lower Coronary a. disesase risk 의 관계에서,

연구에서 statin이 심장병에 미치는 효과를 알아보려고 할 때, 연구자들이  LDL 수치를 기준으로 조정하거나 그룹을 나누면LDL 수치가 Collier 변수가 된다. statin은 LDL을 낮추고, LDL은 CAD risk를 낮추는 식으로 두 변수 모두에 영향을 미치기 때문이다. LDL을 기준으로 조정하게 되면, Statin 외에도 나이, 성별, 식습관 같은 다른 요인들이 CAD risk에도 영향을 끼치기 때문에 stsatin이 CAD risk를 낮추는데 실제로 기여하는지의 효과를 제대로 반영하지 못하게 된다. 

 

- Adjusting hidden population structure

Genetic variant와 outcome사이 association은 hidden population structure에 의해 confounded 되기도 한다. 이러한 문제는 genetic anceestry를 조정하거나 (=adjusting for genetic principal components) ethnically homogenous sample로 restrict하면 해결되는데, UK biobank에서는 이런 차이를 보정하기 위해 40개의 principal component들을 제공한다.

 

 

연구들에서 유의할 점은 MR은 risk facotr에 있어 lifetime difference를 잠정적으로 반영한다는 것이다. 

 

 

References.

Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Reading Mendelian randomisation studies: a guide, glossary, and checklist for clinicians. BMJ. 2018 Jul 12;362:k601. doi: 10.1136/bmj.k601. PMID: 30002074; PMCID: PMC6041728.