Mendelian Randomization (2) - How to solve genetic pleiotropy?

MR의 전제조건에서 다뤘듯이, Genetic variant는 risk factor를 경유하지 않고 outcome에 영향을 주지 않아야 한다. (aka. exclusion restriction) 

 

하지만 실상 이런 경우를 strict하게 지키기는 쉽지 않기 때문에, 다양한 추정 방법들이 존재하게 되는데, median estimator와 MR Egger regression이 그것이다. 전자는 적어도 절반은 pleiotropic effect가 없다 가정한다. Egger regression은 본래 meta-analysis에서 small study bias (작은 연구일수록 더 dramatic한 결과를 싣기 쉬워 bias가 생기기 쉽다)를 detect하기 위한 tool이었다. Egger regression에서의 slope coefficient는 causal effect의 추정치를 제공한다.

 

Standard method인 IVW, inverse variance weighted의 경우 genetic assiociation with outomce의 variance의 inverse 값에 대해 가중치를 주고, intercept term은 0으로 제한하여 variables의 pleiotropic effect를 허용하지 않는다.

MR egger regression의 경우에는 intercept term이 0이 아닌 값도 가질 수 있게 되고, average direct effect of a variant with the outcome 값을 represent하게 된다. MR egger regression에도 전제조건이 붙는데, InSIDE(the associations of the genetic variants with the exposure are independent of the direct effects of the genetic variants on the outcome)라고 한다. 

 

예시로, exposure가 BP, outcome이 Coronary a. disease인 연구를 한다고 할 때, 일부 SNP는 혈압뿐만 아니라 콜레스테롤이나 염증과 같은 다른 경로를 통해 CAD에 직접적인 영향을 미칠 수 있다. 그러나 이 직접적인 효과가 SNP의 혈압에 대한 예측 강도와는 관련이 없을 때 InSIDE 가정을 충족시킬 수 있다. 그렇지 못한 경우는 exposure-outcome 관계에서 confounder로 pleiotropic effect가 역할을 할 때이다. 

 

 

Reference. 

Bowden J, Davey Smith G, Burgess S. Mendelian randomization with invalid instruments - effect estimation and bias detection through Egger regression. Int J Epidemiol 2015;

Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Reading Mendelian randomisation studies: a guide, glossary, and checklist for clinicians. BMJ. 2018 Jul 12;362:k601. doi: 10.1136/bmj.k601. PMID: 30002074; PMCID: PMC6041728.