신경 퇴행성 질환을 이해하는 가장 쉬운 방법: 단백질 병리(synuclein vs tau vs TDP-43)

신경 퇴행성 질환들은 언뜻 보면 전부 비슷해 보이지만, 실제로는 어떤 단백질이 비정상적으로 축적되냐에 따라 완전히 다른 병으로 나뉜다.
이 단백질 기반의 분류가 바로 병리학의 핵심이고, 임상·영상·치매 subtype까지 모두 설명해주는 강력한 틀이다.

크게 보면 다음 네 가지 그룹으로 정리된다.

• α-synucleinopathy
• tauopathy
• TDP-43 proteinopathy
• FUS proteinopathy

아래에서 각 그룹에 속하는 대표 질환, 병리적 특징, 증상 양상을 한 번에 이해할 수 있게 정리해봤다.

 

Kwon S, Iba M, Kim C, Masliah E. Immunotherapies for Aging-Related Neurodegenerative Diseases-Emerging Perspectives and New Targets. Neurotherapeutics. 2020 Jul;17(3):935-954.

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1) α-synucleinopathy

대표 질환:

• Parkinson disease (PD)
• Parkinson’s disease dementia (PDD)
• Dementia with Lewy bodies (DLB)
• Multiple system atrophy (MSA)

핵심 병리:

• α-synuclein 단백질이 Lewy body 형태로 축적
• 피질, 기저핵, 자율신경계 등 다양한 부위 침범

어떤 특징을 보이나?

• 파킨슨 증상 (bradykinesia, rigidity)
• REM sleep behavior disorder
• 환시(특히 DLB)
• 자율신경 장애(특히 MSA)
• 인지 기능 변동(fluctuation)

PDD vs DLB 차이는?

• 발병 시기만 다름 (1-year rule) - If dementia occurs before or within one year of the motor symptoms of Parkinson's, it's diagnosed as DLB; if dementia develops at least one year after the motor symptoms, it's diagnosed as PDD.  - 너무나 유명하지만 실제 임상에서 일률적으로 판단하기엔 당연 무리가 있다...
• 병리는 완전히 동일 = 둘 다 synucleinopathy

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2) Tauopathy

Tau 단백질도 isoform에 따라 3R tau, 4R tau, 3R+4R 혼합형으로 나뉜다.
이 isoform 차이가 곧 질환 차이이다.

2-1) 3R tauopathy

대표:

• Pick disease
  → 둥근 Pick body가 전두·측두엽에 축적
  → 행동 변화(bvFTD) 흔함

2-2) 4R tauopathy

대표:

• Progressive supranuclear palsy (PSP)
• Corticobasal degeneration (CBD)

특징

• 수직 시선 마비(PSP)
• 비대칭 rigidity, alien limb(CBD)
• nfvPPA(비유창성 실어증)에서 흔히 발견되는 병리

2-3) 3R + 4R tauopathy

대표:

• Alzheimer disease(AD)
  → amyloid + tau 병리가 함께 존재
  → neurofibrillary tangle이 3R과 4R 혼합 형태

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3) TDP-43 proteinopathy

대표 질환:

• bvFTD(가장 흔한 병리)
• svPPA (semantic variant PPA → 거의 TDP-43 Type C 확정 수준)
• ALS (대부분 TDP-43)
• 일부 limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE)

특징

• 의미기억 저하(svPPA)
• 행동 억제 소실(bvFTD)
• ALS와 overlap이 흔함 (특히 C9orf72 변이에서 TDP-43 B)

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4) FUS proteinopathy

대표 질환:

• 드문 FTD subtype
• 일부 ALS subtype

특징

• 비교적 젊은 나이에 발생
• 극단적인 행동 변화, 심한 탈억제(bvFTD-like)
• 선조체(caudate) 위축이 두드러짐
• 병리적으로 tau·TDP가 아니라 FUS 단백질이 포함된 inclusion

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5) “FTD는 하나가 아니다” — 임상 아형별 병리 정리

FTD는 임상적 진단명일 뿐이고, 병리는 전혀 다를 수 있다.

임상 아형	가장 흔한 병리	특징
bvFTD	TDP-43 B(가장 흔함), 일부 tau 또는 FUS	행동 변화, 억제력 소실
svPPA	TDP-43 C	의미 기능 상실, 단어 의미 소실
nfvPPA	Tauopathy (대부분 4R: PSP/CBD type)	말이 끊기고 문법실수, 구음운동장애

즉,

• svPPA = TDP-43
• nfvPPA = Tauopathy(특히 4R)
• bvFTD = 대부분 TDP-43, 때때로 Tau 또는 FUS

- PPA는 임상적으로 AD-like인 logopenic variant와 FTLD-like인 nonfluent/agrammatic variant와 semantic varient로 나뉜다... 아래 글 참고

https://honeytea1215.tistory.com/99

신경과 레지던트를 위한 Dementia study

 

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6) 초간단 요약표

병리 카테고리	대표 질환	핵심 특징
Synucleinopathy	PD, PDD, DLB, MSA	파킨슨·RBD·환시
3R Tauopathy	Pick disease	Pick body, 행동변화
4R Tauopathy	PSP, CBD	수직시선마비/비대칭 rigidity
3R+4R Tauopathy	Alzheimer disease	Amyloid + tau 함께
TDP-43opathy	bvFTD, svPPA, ALS	의미 상실·행동변화·ALS overlap
FUSopathy	일부 FTD, 일부 ALS	젊은 발병, 심한 탈억제